Κατανοώντας τη θνητότητα: Μαθήματα από ένα σκουλήκι

Απόσπασμα από


ΓΙΑΤΙ ΠΕΘΑΙΝΟΥΜΕ: Η νέα επιστήμη της γήρανσης και η αναζήτηση της αθανασίας


από τον Venki Ramakrishnan με την άδεια του William Morrow, αποτύπωμα του HarperCollins. Πνευματικά δικαιώματα © 2024 από τον Venki Ramakrishnan

.

Μαθήματα από ένα Lowly Worm

Όλοι γνωρίζουμε οικογένειες μακρόβιων ατόμων. Αλλά πόσο ακριβώς επηρεάζουν τα γονίδια τη μακροζωία; Μια μελέτη 2.700 διδύμων από τη Δανία έδειξε ότι η κληρονομικότητα της ανθρώπινης μακροζωίας -ένα ποσοτικό μέτρο του πόσο οι διαφορές στα γονίδια εξηγούν τις διαφορές στις ηλικίες τους κατά τον θάνατο- ήταν μόνο περίπου 25 τοις εκατό. Περαιτέρω, αυτοί οι γενετικοί παράγοντες πιστεύεται ότι οφείλονται στο άθροισμα των μικρών επιδράσεων από έναν μεγάλο αριθμό γονιδίων, και επομένως είναι δύσκολο να εντοπιστεί με ακρίβεια το επίπεδο ενός μεμονωμένου γονιδίου. Μέχρι τη στιγμή που πραγματοποιήθηκε η μελέτη στη Δανία το 1996, ένα ταπεινό σκουλήκι είχε ήδη βοηθήσει να ανατραπεί αυτή η ιδέα.

Αυτό το ταπεινό σκουλήκι ήταν ο νηματώδης του εδάφους

Caenorhabditis elegans

, που εισήχθη στη σύγχρονη βιολογία από τον Sydney Brenner, έναν γίγαντα του χώρου γνωστός για το καυστικό του πνεύμα. Γεννημένος και αρχικά σπουδασμένος στη Νότια Αφρική, πέρασε μεγάλο μέρος της παραγωγικής του ζωής στο Κέιμπριτζ της Αγγλίας, προτού ιδρύσει εργαστήρια σε όλο τον κόσμο από την Καλιφόρνια μέχρι τη Σιγκαπούρη, κάνοντας μερικούς από εμάς να παρατηρήσουν ότι ο ήλιος δεν έδυε ποτέ στην Αυτοκρατορία του Μπρένερ. Έγινε αρχικά διάσημος επειδή ανακάλυψε το mRNA. Γενικότερα, συνεργάστηκε στενά με τον Φράνσις Κρικ σχετικά με τη φύση του γενετικού κώδικα και τον τρόπο ανάγνωσης του για την παραγωγή πρωτεϊνών. Μόλις αυτός και ο Κρικ αποφάσισαν ότι είχαν λύσει το θεμελιώδες πρόβλημα της χρήσης γενετικής πληροφορίας για την παραγωγή πρωτεϊνών, ο Μπρένερ έστρεψε την προσοχή του στη διερεύνηση του πώς ένα σύνθετο ζώο αναπτύσσεται από ένα μόνο κύτταρο και πώς λειτουργεί ο εγκέφαλος και το νευρικό του σύστημα.

Ο Μπρένερ αναγνώρισε

C. elegans

ως ιδανικός οργανισμός για μελέτη, επειδή μπορούσε να αναπτυχθεί εύκολα, είχε σχετικά σύντομο χρόνο παραγωγής και ήταν διαφανής, ώστε να μπορείτε να δείτε τα κύτταρα που αποτελούσαν το σκουλήκι. Εκπαίδευσε αρκετούς επιστήμονες στο MRC Laboratory of Molecular Biology στο Cambridge και δημιούργησε μια ολόκληρη παγκόσμια κοινότητα ερευνητών που μελετούσαν

C. elegans

για τα πάντα, από την ανάπτυξη μέχρι τη συμπεριφορά. Μεταξύ των συναδέλφων του ήταν ο βιολόγος John Sulston, τον οποίο γνωρίσατε στο κεφάλαιο 5. Ένα από τα πιο αξιοσημείωτα έργα του Sulston ήταν να εντοπίσει με επίπονο τρόπο τη γενεαλογία καθενός από τα εννιακόσια περίπου κύτταρα του ώριμου σκουληκιού σε όλη τη διαδρομή από το μοναδικό αρχικό κύτταρο, το οποίο οδήγησε σε μια απροσδόκητη ανακάλυψη: ορισμένα κύτταρα είναι προγραμματισμένα να πεθαίνουν σε ακριβή στάδια ανάπτυξης. Οι επιστήμονες συνέχισαν να εντοπίζουν τα γονίδια που έστειλαν αυτά τα κύτταρα να αυτοκτονήσουν την κατάλληλη στιγμή για να αναπτυχθεί ο οργανισμός.

Για ένα ζώο με μόνο εννιακόσια κύτταρα, αυτά τα σκουλήκια είναι απίστευτα πολύπλοκα. Έχουν μερικά από τα ίδια όργανα με τα μεγαλύτερα ζώα αλλά σε πιο απλή μορφή: στόμα, έντερο, μύες και εγκέφαλο και νευρικό σύστημα. Δεν έχουν κυκλοφορικό ή αναπνευστικό σύστημα. Αν και μικροσκοπικοί -μόνο περίπου ένα χιλιοστό μήκους- νηματώδεις μπορούν εύκολα να φανούν να τριγυρίζουν κάτω από ένα μικροσκόπιο. Όντας ερμαφρόδιτοι, παράγουν και σπέρμα και ωάριο, αλλά

C. elegans

μπορεί επίσης να αναπαραχθεί ασεξουαλικά υπό ορισμένες συνθήκες. Είναι συνήθως κοινωνικά, αλλά οι επιστήμονες έχουν βρει μεταλλάξεις που τους καθιστούν αντικοινωνικούς. Τα σκουλήκια τρέφονται με βακτήρια και όπως και τα βακτήρια, καλλιεργούνται σε πιάτα Petri στο εργαστήριο. Μπορούν να καταψυχθούν επ’ αόριστον σε μικρά φιαλίδια σε υγρό άζωτο και απλά να αποψυχθούν και να αναζωογονηθούν όταν χρειάζεται.

Τα σκουλήκια ζουν συνήθως για μερικές εβδομάδες. Ωστόσο, όταν έρχονται αντιμέτωποι με την πείνα, μπορούν να πάνε σε μια κατάσταση αδράνειας που ονομάζεται

dauer

(που σχετίζεται με τη γερμανική λέξη για την αντοχή), στην οποία μπορούν να επιβιώσουν έως και δύο μήνες πριν ξαναβγούν όταν τα θρεπτικά συστατικά είναι και πάλι άφθονα. Σε σχέση με τη διάρκεια ζωής των ανθρώπων, αυτό θα ισοδυναμούσε με τριακόσια χρόνια. Κάπως αυτά τα σκουλήκια κατάφεραν να αναστείλουν την κανονική διαδικασία γήρανσης. Ωστόσο, υπάρχει μια προειδοποίηση: μόνο τα νεαρά σκουλήκια μπορούν να εισέλθουν στην κατάσταση dauer. Μόλις τα ζώα περάσουν την εφηβεία και ενηλικιωθούν, δεν έχουν πλέον αυτή την επιλογή.

Ο Ντέιβιντ Χιρς άρχισε να ενδιαφέρεται για

C. elegans

Ενώ ήταν ερευνητής υπό τον Μπρένερ στο Κέμπριτζ, στη συνέχεια συνέχισε να εργάζεται με τα σκουλήκια όταν εντάχθηκε στη σχολή του Πανεπιστημίου του Κολοράντο. Εκεί ανέλαβε μεταδιδακτορικό ονόματι Michael Klass, ο οποίος ήθελε να επικεντρωθεί στη γήρανση.

Αυτό συνέβη σε μια εποχή που η γήρανση θεωρήθηκε απλώς μια φυσιολογική και αναπόφευκτη διαδικασία φθοράς και οι επικρατέστεροι βιολόγοι αντιμετώπιζαν την έρευνα για τη γήρανση με κάποια περιφρόνηση. Ωστόσο, τα πράγματα είχαν αρχίσει να αλλάζουν, εν μέρει επειδή η κυβέρνηση των ΗΠΑ ανησυχούσε για τη γήρανση του πληθυσμού. Όπως υπενθύμισε ο Hirsh, τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας είχαν μόλις ιδρύσει το Εθνικό Ινστιτούτο για τη Γήρανση, και τουλάχιστον μερικά από τα κίνητρα του ίδιου και του Klass για να εργαστούν στην περιοχή ήταν ότι γνώριζαν ότι είχαν καλές πιθανότητες να λάβουν ομοσπονδιακή χρηματοδότηση.

Οι Hirsh και Klass έδειξαν για πρώτη φορά ότι, με πολλά κριτήρια, τα σκουλήκια γερνούν ελάχιστα, έως καθόλου, σε κατάσταση τέρας. Στη συνέχεια, ο Klass ήθελε να δει αν θα μπορούσε να απομονώσει μεταλλαγμένα σκουλήκια που θα ζούσαν περισσότερο αλλά όχι απαραίτητα σε λήθαργο. Αυτό θα τον βοηθούσε να εντοπίσει γονίδια που επηρέασαν τη διάρκεια ζωής. Για να παράγει γρήγορα μεταλλαγμένα που θα μπορούσε να ελέγξει για μακροζωία, κατεργάστηκε τα νηματώδη με μεταλλαξιογόνες χημικές ουσίες. Κατέληξε με χιλιάδες πλάκες με σκουλήκια, τα οποία συνέχισε να μελετά αφού ξεκίνησε το δικό του εργαστήριο στο Τέξας. Το 1983 ο Klass δημοσίευσε μια εργασία με μερικούς μακρόβιους μεταλλαγμένους νηματώδεις, αλλά τελικά έκλεισε το εργαστήριό του και εντάχθηκε στα εργαστήρια Abbott κοντά στο Σικάγο. Πριν το κάνει, ωστόσο, έστειλε μια κατεψυγμένη παρτίδα μεταλλαγμένων σκουληκιών του σε έναν πρώην συνάδελφό του από το Κολοράντο, τον Τομ Τζόνσον, ο οποίος μέχρι τότε βρισκόταν στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Irvine.

Με την ενδογαμία ορισμένων από τα μεταλλαγμένα σκουλήκια, ο Johnson διαπίστωσε ότι η μέση διάρκεια ζωής τους κυμαινόταν από δέκα έως τριάντα μία ημέρες, από τις οποίες συμπέρανε ότι, τουλάχιστον στα σκουλήκια, η διάρκεια ζωής περιλάμβανε ένα σημαντικό γενετικό συστατικό. Δεν ήταν ακόμη σαφές πόσα γονίδια επηρέασαν τη διάρκεια της ζωής, αλλά το 1988 ο Johnson, συνεργαζόμενος με έναν ενθουσιώδη προπτυχιακό φοιτητή που ονομαζόταν David Friedman, κατέληξε σε ένα εντυπωσιακό συμπέρασμα που έρχεται σε πλήρη αντίθεση με τη συμβατική σοφία ότι πολλά γονίδια, καθένα από τα οποία συνεισφέρει μικρές επηρέασε τη μακροζωία. Αντίθετα, αποδείχθηκε ότι μια μετάλλαξη σε ένα μόνο γονίδιο, το οποίο οι δύο ονόμασαν ηλικία-1, προσέδιδε μεγαλύτερη διάρκεια ζωής. Ο Johnson συνέχισε δείχνοντας ότι τα σκουλήκια με τη μετάλλαξη ηλικίας 1 είχαν χαμηλότερη θνησιμότητα σε όλες τις ηλικίες, ενώ η μέγιστη διάρκεια ζωής τους υπερδιπλασιάστηκε εκείνη των κανονικών σκουληκιών. Η μέγιστη διάρκεια ζωής, που ορίζεται ως η διάρκεια ζωής του κορυφαίου 10 τοις εκατό του πληθυσμού, θεωρείται καλύτερος δείκτης μέτρησης των επιπτώσεων της γήρανσης, επειδή η μέση διάρκεια ζωής μπορεί να επηρεαστεί από όλους τους άλλους παράγοντες που δεν έχουν απαραίτητα να κάνουν με τη γήρανση. όπως οι περιβαλλοντικοί κίνδυνοι και η αντοχή σε ασθένειες.