Το 2023 ήταν μια μεγάλη χρονιά για την επεξεργασία γονιδίων που βασίζεται στο CRISPR, αλλά οι προκλήσεις παραμένουν

Το

2023 ήταν μια σημαντική χρονιά για τους ασθενείς με

δρεπανοκυτταρική αναιμία

. Πριν από το CRISPR, η μόνη θεραπεία για τη δια βίου ασθένεια ήταν α

μεταμόσχευση μυελού των οστών

, το οποίο είναι γνωστό ότι είναι επικίνδυνο και δαπανηρό. Αυτόν τον μήνα, το

Εγκεκριμένο από τον FDA

Το «Casgevy» του Vertex, μια θεραπεία βασισμένη στο CRISPR για τη θεραπεία της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας σε ασθενείς 12 ετών και άνω. Η έγκριση ορόσημο έκανε τη θεραπευτική την πρώτη γενετικά επεξεργασμένη θεραπεία που έφτασε στη γενική αγορά.

Το Casgevy, το οποίο έλαβε επίσης το πράσινο φως από τις ρυθμιστικές αρχές στο Ηνωμένο Βασίλειο για μια άλλη διαταραχή του αίματος που ονομάζεται βήτα θαλασσαιμία, λειτουργεί με τη χορήγηση σε μια εφάπαξ έγχυση γενετικά τροποποιημένων βλαστοκυττάρων σε έναν ασθενή. Οι συμμετέχοντες στην κλινική μελέτη που έλαβαν Casgevy δεν είχαν

συμπτώματα

που σχετίζονται με τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, όπως περιοδικά

επεισόδια ακραίου πόνου

λόγω παρεμπόδισης της ροής του αίματος μέσω των αγγείων, για έως και ένα χρόνο.

CRISPR

, το οποίο τροποποιεί ακριβείς περιοχές των κλώνων DNA ενός ανθρώπου, θεωρήθηκε κάποτε ως μια μακρινή επιστημονική καινοτομία. Τα ανθρώπινα κύτταρα τροποποιήθηκαν για πρώτη φορά χρησιμοποιώντας CRISPR σε κλινικές δοκιμές στην Κίνα

πίσω το 2016

. Λιγότερο από μια δεκαετία αργότερα, αυτές οι εγκρίσεις ορόσημο έθεσαν το έδαφος για μελλοντικές υποψίες από ρυθμιστικές αρχές για άλλες θεραπείες που βασίζονται στο CRISPR που μπορούν να θεραπεύσουν πράγματα όπως ο HIV, οι καρκίνοι και η υψηλή αρτηριακή πίεση. «Η γονιδιακή θεραπεία υπόσχεται την παροχή πιο στοχευμένων και αποτελεσματικών θεραπειών», η Nicole Verdun, διευθύντρια του Γραφείου Θεραπευτικών Προϊόντων στο Κέντρο Βιολογικής Αξιολόγησης και Έρευνας του FDA.

είπε

σε πρόσφατο δελτίο τύπου.

Η γονιδιακή επεξεργασία που βασίζεται στο CRISPR μπορεί να σχεδιαστεί ως θεραπευτικό για μια σειρά ασθενειών. Ένας επιστήμονας μπορεί είτε

διαγραφή, διακοπή ή εισαγωγή

τμήματα DNA για τη θεραπεία καταστάσεων είτε στοχεύοντας συγκεκριμένα γονίδια είτε κατασκευάζοντας νέες κυτταρικές θεραπείες. Η διαδικασία επεξεργασίας μπορεί να συμβεί ex vivo (έξω από το σώμα), με τον ίδιο τρόπο που κάνει ο Casgevy ή in vivo (μέσα στο σώμα). Χρησιμοποιώντας το CRISPR, τα βλαστοκύτταρα του αίματος των ασθενών με δρεπανοκυτταρία τροποποιούνται σε εργαστήριο προτού εγχυθούν εκ νέου μέσω έγχυσης μίας δόσης ως μέρος μιας αιμοποιητικής μεταμόσχευσης.

Νέβιλ Σαντζάνα

βασικό μέλος ΔΕΠ στο

Κέντρο Γονιδιώματος της Νέας Υόρκης

και αναπληρωτής καθηγητής στο Τμήμα Βιολογίας του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης, διευθύνει το

Εργαστήριο Sanjana

, η οποία αναπτύσσει γονιδιακές θεραπείες για πολύπλοκες ασθένειες όπως ο αυτισμός και ο καρκίνος. «Ένα από τα πραγματικά θεμελιώδη χαρακτηριστικά του CRISPR είναι ο προγραμματισμός του», είπε η Sanjana στο Engadget. Ενώ εργαζόταν στο

Εργαστήριο Zhang στο Broad Institute

του MIT και του Χάρβαρντ, ο Sanjana λέει ότι βοήθησε στο σχεδιασμό του «οδηγού RNA» που έγινε το σχέδιο για το Casgevy του Vertex. «Οι οθόνες CRISPR μπορούν να είναι ισχυρά εργαλεία για την κατανόηση οποιασδήποτε ασθένειας ή γενετικού χαρακτηριστικού», είπε ο Sanjana. Αυτή τη στιγμή, είπε ότι οι βιοϊατρικοί άνθρωποι επικεντρώνονται στην εφαρμογή θεραπειών που βασίζονται στο CRISPR για πραγματικά σοβαρές κληρονομικές ασθένειες.

Αν και «δημιουργεί προηγούμενο» να υπάρχουν αυτές οι πρώτες γονιδιακές θεραπείες που βασίζονται στο CRISPR, θα μπορούσε επίσης να σημαίνει ότι οι ρυθμιστικές αρχές και το ευρύ κοινό θα θεωρούν τις μελλοντικές καινοτομίες στον χώρο ως «λιγότερο νέες».

Katie Hasson

ερευνητής με το

Κέντρο Γενετικής και Κοινωνίας

(CGS) είπε στο Engadget. Το CGS είναι ένας οργανισμός δημοσίου συμφέροντος και κοινωνικής δικαιοσύνης που επικεντρώνεται στο να διασφαλίσει ότι η επεξεργασία γονιδίων αναπτύσσεται και διανέμεται οριστικά. Ο Hasson εξήγησε, δεν σημαίνει ότι επειδή κάποιος εγκρίθηκε ότι όλες οι άλλες καινοτόμες θεραπείες που θα ακολουθήσουν δεν θα λάβουν τόσο μεγάλο έλεγχο.

Πέρα από τη θεραπευτική, η γονιδιακή επεξεργασία έχει πολύ ευρείες εφαρμογές για την ανακάλυψη και την κατανόηση ασθενειών. Οι επιστήμονες μπορούν να χρησιμοποιήσουν το CRISPR για να εξερευνήσουν την προέλευση πραγμάτων όπως ο καρκίνος και να ανοίξουν μονοπάτια για θεραπείες και ανίατες διαγνώσεις, αλλά δεν είναι μόνο αυτό. Οι επιστήμονες πρέπει ακόμα να διεξάγουν «σημαντική πειραματική έρευνα» όταν πρόκειται να φέρουν στην πράξη μια πραγματική θεραπευτική μέθοδο, είπε ο Sanjana. «Όταν εστιάζουμε στη θεραπευτική δραστηριότητα σε μια συγκεκριμένη θέση στο γονιδίωμα, πρέπει να βεβαιωθούμε ότι δεν θα υπάρξουν ανεπιθύμητες συνέπειες σε άλλα μέρη του γονιδιώματος».

Ωστόσο, τα φώτα της δημοσιότητας θα λάμπουν πάντα με πιο έντονο φως στις εντυπωσιακές εξελίξεις του CRISPR από θεραπευτική άποψη. Επί του παρόντος, μια νέα μέθοδος επεξεργασίας γονιδίων αναπτύσσεται για τη στόχευση συγκεκριμένων κυττάρων σε μια διαδικασία που ονομάζεται “

τεμαχισμός καρκίνου

« για τον δύσκολο στη θεραπεία καρκίνο του εγκεφάλου. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ακόμη και ένα μονοπάτι για την κατασκευή βακτηρίων για την ανακάλυψη καρκινικών κυττάρων. Ωστόσο, υπάρχουν εμπόδια στη χρήση του CRISPR στην κλινική πράξη λόγω της έλλειψης «

ασφαλή συστήματα χορήγησης για τη στόχευση ιστών και κυττάρων

.»

«Ίσως θεραπεύοντας μια ασθένεια, μπορεί να τους προσδώσετε μια διαφορετική ασθένεια – ειδικά αν σκέφτεστε τον καρκίνο. Αυτό το ονομάζουμε δευτερεύουσα κακοήθεια», είπε η Sanjana. Αν και υπάρχει σοβαρός λόγος ανησυχίας, μια θεραπεία που δημιουργεί ένα μονοπάτι για άλλες ασθένειες ή καρκίνους δεν είναι μοναδική για το CRISPR. Για παράδειγμα,

Θεραπεία CAR T κυττάρων

η οποία χρησιμοποιεί μια εντελώς διαφορετική προσέγγιση στη γονιδιακή θεραπεία με βάση τα κύτταρα και δεν αντικατοπτρίζει το CRISPR, είναι μια σωτήρια θεραπεία για τον καρκίνο που η FDA ανακάλυψε ότι μπορεί, σε ορισμένες περιπτώσεις,

προκαλούν καρκίνο.

«Σίγουρα δεν θέλουμε καμία ανεπιθύμητη συνέπεια. Υπάρχουν κομμάτια του γονιδιώματος που αν τα επεξεργαστείτε κατά λάθος, πιθανότατα δεν είναι μεγάλη υπόθεση, αλλά υπάρχουν και άλλα γονίδια που είναι ζωτικής σημασίας», είπε η Sanjana. Άμεση αξιολόγηση των «επιπτώσεων εκτός στόχου» ή συμβάντων στα οποία μια γονιδιακή επεξεργασία επεξεργάζεται εσφαλμένα ένα άλλο σημείο σε έναν κλώνο DNA in vivo

είναι πρόκληση

.

Ο FDA συνιστά ότι μετά από μια περίοδο κλινικών δοκιμών διερευνητικής μελέτης που εξετάζει την αποτελεσματικότητα μιας θεραπείας που βασίζεται σε γονιδιακή επεξεργασία, πρέπει να υπάρξει

15ετή μακροπρόθεσμη παρακολούθηση

μετά τη χορήγηση του προϊόντος. Ο Peter Marks, διευθυντής του Κέντρου Αξιολόγησης και Έρευνας Βιολογικών Φαρμάκων του FDA, είπε ότι η έγκριση του Casgevy από τον οργανισμό ακολουθεί «αυστηρές αξιολογήσεις των επιστημονικών και κλινικών δεδομένων». Αυτή τη στιγμή, οι ερευνητές επικεντρώνονται στη βελτίωση της ακρίβειας και της ακρίβειας της γονιδιακής επεξεργασίας και η σωστή παρακολούθηση είναι απολύτως άξια, εξήγησε ο Sanjana. «Η διαδικασία αυτή τη στιγμή είναι προσεκτική».

Ο Hasson πιστεύει ότι η 15ετής σύσταση είναι μια καλή αρχή. «Γνωρίζω ότι υπάρχει ένα μεγάλο πρόβλημα γενικά με τις φαρμακευτικές εταιρείες να ακολουθούν και να κάνουν αυτές τις μακροπρόθεσμες μελέτες μετά τη διάθεση στην αγορά».

Εκεί μπαίνουν στο παιχνίδι νέες προσεγγίσεις.

Επεξεργασία βάσης

, μια μέθοδος επεξεργασίας γονιδιώματος που προέρχεται από το CRISPR που κάνει στοχευμένες αλλαγές σε αλληλουχίες DNA, υπάρχει από το 2016. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούν επεξεργασία βάσης έχουν ήδη σημειώσει πρόοδο στην επιστημονική κοινότητα. Η Verve Therapeutics ανέπτυξε μια γονιδιακή θεραπεία που μπορεί να μειώσει τη χοληστερόλη σε ασθενείς με μία μόνο έγχυση. Σε υψηλότερες δόσεις, ο Verve είπε ότι η θεραπεία έχει τη δυνατότητα να μειώσει τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με την κακή χοληστερόλη για 2,5 χρόνια. Η επεξεργασία βάσης, όπως το CRISPR, έχει πολλές πιθανές εφαρμογές για θεραπεία και ανακάλυψη. Για παράδειγμα, η επεξεργασία βάσης θα μπορούσε να επιδιορθώσει μια γονιδιακή μετάλλαξη που προκαλεί

παιδική τύφλωση.

Ερευνητές στο

Weill Cornell Medicine

Επίσης, διαπιστώθηκε ότι η επεξεργασία βάσης θα μπορούσε να βοηθήσει στην κατανόηση ποιες γενετικές αλλαγές επηρεάζουν την ανταπόκριση ενός ασθενούς στις θεραπείες του καρκίνου.

Οι συντάκτες βάσης χρησιμοποιούν το CRISPR για να φέρουν ένα άλλο λειτουργικό στοιχείο σε μια συγκεκριμένη θέση στο γονιδίωμα. «Αλλά δεν έχει σημασία αν πρόκειται για κοπή CRISPR ή για επεξεργασία βάσης… κάθε φορά που τροποποιείτε το DNA…θα θέλατε να μάθετε ποια είναι τα αποτελέσματα εκτός στόχου και μπορείτε να στοιχηματίσετε ότι η FDA θέλει να το μάθει και αυτό. Θα χρειαστεί να συλλέξετε δεδομένα χρησιμοποιώντας τυπικά μοντέλα όπως κυτταροκαλλιέργεια ή ζωικά μοντέλα για να δείξετε ότι υπάρχουν μηδενικές ή σχεδόν μηδενικές επιπτώσεις εκτός στόχου», είπε ο Sanjana.

Οι θεραπείες που βασίζονται στο CRISPR δείχνουν ήδη υψηλές θεραπευτικές δυνατότητες για καταστάσεις πέρα ​​από τη δρεπανοκυτταρική αναιμία. Από θεραπείες με βάση το αίμα, έως επεξεργασμένα αλλογενή κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για καρκίνους, υπάρχουν πολλές

κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους

βρίσκεται σε

εξέλιξη

ή αναμένεται να ξεκινήσει το επόμενο έτος. Οι δοκιμές για θεραπείες με γονιδιακή επεξεργασία που στοχεύουν ορισμένα κύτταρα για καρκίνο και αυτοάνοσα νοσήματα αναμένεται να ξεκινήσουν το 2024.

Μέχρι το 2025 θα καταλάβουμε καλύτερα πώς λειτουργεί η θεραπεία με βάση το CRISPR της Excision BioTherapeutics για τη θεραπεία του HIV. Η εφαρμογή της γονιδιακής επεξεργασίας ως α

θεραπευτικό για το Αλτσχίμερ

βρίσκεται ακόμα στα αρχικά στάδια, με τα ποντίκια να βρίσκονται στην πρώτη γραμμή της έρευνας. Ομοίως, ερευνητές του University College του Λονδίνου απέδειξαν ότι το CRISPR έχει υποσχεθεί ως δυνητικό θεραπευτικό μέσο για ανθεκτικές στη θεραπεία μορφές παιδικής επιληψίας. Σε μια πρόσφατη μελέτη, αποδείχθηκε μια γονιδιακή θεραπεία που αναπτύχθηκε στο εργαστήριο

μειώσει τις κρίσεις

σε ποντίκια.

Ωστόσο, η κλινική διαδικασία για την ασφαλή και αποτελεσματική λειτουργία του CRISPR όπως προορίζεται δεν είναι το μόνο εμπόδιο. Η τιμολόγηση του CRISPR και των σχετικών θεραπειών γενικά θα είναι ένα τεράστιο εμπόδιο στην πρόσβαση. ο

Innovative Genomics Institute (IGI)

μια ερευνητική ομάδα που ελπίζει να προωθήσει την ηθική χρήση αυτών των γονιδίων επεξεργασίας στην ιατρική, εκτιμά ότι η μέση θεραπεία που βασίζεται στο CRISPR μπορεί να κοστίσει μεταξύ

$500.000 και $2 εκατομμύρια ανά ασθενή

. Το IGI έχει δημιουργήσει μια «Ομάδα Προσιτών Προσιτών» για να αντιμετωπίσει το ζήτημα της επέκτασης της πρόσβασης σε αυτές τις νέες θεραπείες. Η δρεπανοκυτταρική θεραπεία της Vertex κοστίζει πολύ

2,2 εκατομμύρια δολάρια ανά θεραπεία

, πριν από τα έξοδα νοσηλείας. είπε ο David Altshuler, επικεφαλής επιστημονικός υπεύθυνος της Vertex

MIT

Tech

Review

που θέλει να καινοτομήσει την παροχή του θεραπευτικού και να το κάνει πιο προσιτό στους ασθενείς. «Νομίζω ότι ο στόχος θα επιτευχθεί νωρίτερα με την εύρεση ενός άλλου τρόπου, όπως ένα χάπι που μπορεί να διανεμηθεί πολύ πιο αποτελεσματικά», δήλωσε ο Altshuler.

είπε

.

«Η πρόσβαση είναι ένα τεράστιο ζήτημα και είναι ένα τεράστιο θέμα μετοχικού κεφαλαίου», είπε ο Hasson της CGS στο Engadget. «Νομίζω ότι θα θέλαμε επίσης να εξετάσουμε την ισότητα εδώ ακόμη ευρύτερα. Δεν έχει να κάνει μόνο με το ποιος έχει πρόσβαση στο φάρμακο μόλις κυκλοφορήσει στην αγορά, αλλά πραγματικά πώς μπορούμε να δώσουμε προτεραιότητα στην ισότητα στην έρευνα που οδηγεί σε αυτές τις θεραπείες». Οι ΗΠΑ κάνουν ήδη κακή δουλειά παρέχοντας δίκαιη πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη όπως είναι, εξήγησε ο Hasson, γι’ αυτό είναι σημαντικό για οργανισμούς όπως το CGS να συζητήσουν στρογγυλά τραπέζια σχετικά με την εφαρμογή προστατευτικών κιγκλιδωμάτων που εκτιμούν ηθικά κριτήρια. «Εάν υποστηρίζετε άτομα που έχουν πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη, αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει και αυτές τις θεραπείες αιχμής».

Αυτό το άρθρο περιέχει συνδέσμους συνεργατών. Εάν κάνετε κλικ σε έναν τέτοιο σύνδεσμο και κάνετε μια αγορά, ενδέχεται να κερδίσουμε μια προμήθεια.